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修复人类DNA损伤 三维结构揭示MOC1独特功能

2019-12-25

生物体包含咱们人类每天都会遭到紫外线辐射、自由基和其他化学物质的诱变,构成体内遗传物质DNA的损害。在DNA损害修正的过程中,会构成一种十字叉状的DNA连接体 霍利迪连接体,有必要将其 拆解 ,才能让染色体正确别离和仿制。但是现在,关于担任 拆解 作业的解离酶,科学界还未能揭开其背面躲藏的作业机制。

近来,福州大学生物药光动力医治技能国家当地联合工程研讨中心林忠辉教授研讨团队宣布在世界期刊《天然 化学生物学》上的一项研讨,好像找到了新头绪。该课题组以植物叶绿体中的一个霍利迪连接体解离酶 MOC1为研讨目标,初次提醒了MOC1的催化机制,对其他种属MOC1悬而未决的底物特异性辨认机制供给了重要启示,为探究人类的DNA损害修正机制供给重要头绪。

解离酶关于DNA的辨认办法尚不清楚

DNA是一种双螺旋状的生物大分子。组成这种双螺旋的根本单元 碱基对,犹如铁道上的一根根枕木,在遭到外界电磁辐射、自由基以及各种化学物质的诱变下,碱基会发作交联、开裂以及结构上的改动,然后构成DNA的损害。 林忠辉弥补说,此外,即便没有外界要素搅扰,细胞自身在进行DNA仿制过程中也会发作必定概率的过错。

林忠辉指出,DNA损害后假如未能及时修正会促进机体的遗传信息发作改动即基因骤变,然后引发个别生理以及性状的改动甚至逝世。关于人体而言,基因骤变会导致先天变形和癌症。例如,在现在所发现的一切恶性肿瘤中,有50%以上癌细胞带着抑癌基因p53的骤变。

但是即便如此,为什么绝大部分生物体依然可以保持其基因组的安稳性而正常生计呢?研讨发现,本来机体内具有一套捍卫体系可以时间监督并修正着DNA。

霍利迪连接体在傍边扮演着非常重要的人物,它由英国分子生物学家罗宾 霍利迪于1964年初次发现,是机体在进行DNA同源重组损害修正过程中,由损害DNA与模板DNA穿插所构成的一种十字叉状的DNA连接体。

在DNA损害修正完成后,有必要在MOC1的效果下解离,然后促进两条同源DNA双链分隔从头成为线性DNA。 林忠辉解说说,因而,MOC1是包含噬菌体、细菌、真菌、植物甚至动物等细胞正常成长和安稳遗传所必需的一个要害酶,关于一个完好的DNA损害修正过程具有非常重要的效果。

已有的研讨标明,MOC1可以区别线性、三叉以及十字叉等不同形状的DNA,并能特异地与霍利迪连接体相结合。此外,绝大多数MOC1关于DNA序列的挑选 要求 非常苛刻。

底物DNA序列上的细小差异,甚至是一个碱基的不同,将会导致其催化功率上的巨大不同。 林忠辉说,但是,现在为止,人们关于MOC1对底物挑选性的分子机制并不清楚,然后阻止了咱们对MOC1甚至整个DNA损害修正过程的进一步了解。

三维结构提醒MOC1共同功用

科技日报记者了解到,针对上述问题,林忠辉团队以植物叶绿体中的MOC1为研讨目标,首要经过一系列生化试验确认了MOC1特异的DNA底物序列,随后使用X-射线晶体学的办法解析了MOC1蛋白及其与DNA底物构成的复合物的晶体结构。

这些晶体结构标明,MOC1蛋白在三维结构上与噬热菌RuvC具有高度的相似性,进一步证明了叶绿体是起源于光合细菌的内共生学说。 林忠辉说,研讨还提醒了MOC1蛋白具有共同的才能,似乎一双手将MOC1的 腰部 拥抱,而MOC1对DNA序列的特异辨认则经过一个保存的碱基辨认基序完成。

此外,该研讨还发现MOC1的活性中心能一起结合两个金属离子,在催化上依赖于双金属离子催化机制。该大学李金宇教授课题组随后经过分子动力学模仿发现,MOC1对序列的辨认和挑选,与金属离子的配位之间存在着严密的联系。

记者了解到,该研讨结合了结构生物学、核算生物学和生物化学等研讨手法,不只提醒了MOC1的催化机制,更为重要的是,还针对关于核酸酶如何将DNA序列上的细小差异转化为其催化活性上的巨大不同这一科学问题,立异性地提出了一种双金属离子辅佐的DNA序列特异挑选性机制。

虽然本研讨的内容所针对的是植物MOC1,但由于MOC1催化机制在包含咱们人类在内的动物体中均非常相似,因而,该研讨成果也将为探究人类的DNA损害修正机制供给重要头绪,并希望终究为霸占相关的人类疾病供给必定的理论基础。 林忠辉说。

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